中华耳科学杂志,年18卷6期
女性不同生理周期与突发性聋的相关性研究
赵宇亮王翠玲王建平李熙星
突发性聋，是指72小时内突然发生的、原因不明的感音神经性听力损失，至少在相邻的两个频率听力下降≥20dBHL[1]，又称为突发性感音神经性聋（Suddensensorineuralhearingloss，SSNHL）。绝大部分SSNHL患者难以确定明确病因，一般认为是由于内耳供血障碍、毛细胞功能障碍或内耳生理结构损伤引起。目前存在的病因假说主要有：病毒感染假说、内耳供血障碍假说、免疫学因素假说等。每一种病因假说都可以解释部分病人的发病机制，但没有一种病因假说可以解释所有的病例。
其中一种假说认为性激素水平的改变可能增加血栓形成风险并阻断耳蜗微循环，导致SSNHL的发生[2-4]。月经周期是女性正常的生理周期。在不同阶段，机体的性激素水平会发生显著变化。性激素水平的变化会导致很多生理变化，体现在心血管系统、血液系统、内分泌系统等方面，改变耳蜗微循环和水电解质平衡，进而影响整个听觉系统。处于不同生理周期阶段的女性，其SSNHL的发生率和严重程度并不一致。关于不同生理阶段女性听力差异方面的研究，目前尚未有明确报道。本研究采集并分析处于不同生理周期女性患者的听觉检查结果，通过对比平均听阈值、SSNHL分型等，探究SSNHL的发生和严重程度与生理周期阶段的相关性。本研究结果可以在一定程度上阐释性激素水平对SSNHL的影响，为女性SSNHL患者的诊治起到指导意义。
1资料与方法
1.1一般资料
本研究选取选年7月-年7月之间就诊于我院耳鼻咽喉科门诊的女性患者名。入组标准：女性；经主任医师诊断为SSNHL；年龄≥16岁且已经初潮；年龄＜60岁；可以配合行纯音测听检查。
排除标准：鼓膜穿孔、耳硬化症等非感音神经性聋；脑卒中、鼻咽癌、听神经瘤、自身免疫性疾病等；不能配合行纯音测听检查。
入组患者根据发病时处于生理周期的不同阶段分组。由于“妊娠期”和“哺乳期”人数过少（分别为3人和4人），故本次研究暂不考虑；17名患者自述月经不规律，无法判断所属阶段，排除；其余名患者分为“月经期组”（月经周期第1-6天）16人、“卵泡期组”（月经周期第7-15天）27人、“黄体期组”（月经周期第16-28天）85人和“绝经期组”人。
1.2检查方法
采用纯音测听检查，测试、、、、、Hz各频率气导和骨导纯音阈值，记录并计算平均听阈值。根据《耳鼻咽喉头颈外科学》[5]和“突发性聋诊断和治疗指南[1]”中的标准，确定SSNHL的发病率及严重程度（正常：25dBHL；轻度：26-40dBHL；中度：41-55dBHL；中重度：56-70dBHL；重度：71-90dBHL；极重度：91dBHL），根据听力损失累及的频率和程度分为低频下降型、高频下降型、平坦下降型和全聋型。比较不同时期患者平均听阈值、严重程度、分型等是否具有显著差异。
1.3统计方法
使用IBMSPSSStatistics25软件进行数据分析。不同时期平均听阈值采用单因素方差分析（One-wayANOVA），并进一步采用LSD法进行多重比较；不同时期SSNHL严重程度属于有序资料，采用秩和检验中的Kruskal-Wallis检验；不同时期SSNHL分型属于分类资料，采用R×C表卡方检验，并进一步采用Posthoctesting检验深入分析，根据调整后的调整残差（adjustedstandardizedresiduals）判断各组的差异：标准正态分布95%CI的边界为1.96倍标准差，故当调整残差绝对值大于1.96时，认为该数值的观测频数与期望频数之间的差异存在统计学意义。所有图示使用GraphPrism6.0软件生成。
2结果
2.1不同时期患者平均听阈值的单因素方差分析
对不同时期患者平均听阈值进行单因素方差分析，结果显示：月经期、卵泡期、黄体期及绝经期患者平均听阈值分别为：52.50dBHL、32.04dBHL、45.84dBHL、46.55dBHL；F（3，）=4.，P=0.，表明不同时期患者平均听阈值存在显著差异。进一步分析表明：卵泡期患者平均听阈值显著低于月经期（P=0.）、黄体期（P=0.）和绝经期（P=0.），即卵泡期患者听力相对其他时期更好（图1，表1）。
2.2不同时期患者SSNHL严重程度比较
将各组患者分为正常和轻度、中度、中重度、重度、极重度聋进行有序资料的秩和检验（Kruskal-Wallis检验）。结果显示，χ2=31.，df=3，P0.，表明不同时期患者之间SSNHL严重程度不同。秩均值显示卵泡期SSNHL严重程度最低，即卵泡期患者听力相对其他时期更好（表2）。
2.3不同时期患者SSNHL分型比较
根据听力损失累及的频率和程度将各组患者分为低频下降型、高频下降型、平坦下降型和全聋型，进行R×C表卡方检验。结果显示，12.5%的单元格期望计数小于5，最小期望计数为2.67，满足卡方检验要求；Pearsonχ2=23.，df=9，P=0.，表明不同时期患者之间SSNHL分型组成不同，即患者处于不同时期与SSNHL分型之间存在相关，其相关性强度CramersV=0.，P=0.。进一步采用Posthoctesting检验，根据调整残差判断（ASR）差异显著性，结果显示：卵泡期患者低频下降型较多而高频下降型较少；黄体期高频下降型较多；其余时期无显著差异（表3）。
3讨论
SSNHL发病率近年来有上升的趋势，由于缺乏大规模的流行病学调查，只能估计年发病率约为5-20/10万人左右[6]。我国SSNHL多中心研究表明，男女比例之间无显著差异，绝大多数情况是单侧发病，左侧略多于右侧，双侧发病极少[7]。且一部分病人会出现自愈倾向[8]。一般来说，这种听力损失的原因难以完全确认，可能包括微血管循环障碍，过敏反应，创伤，炎症，肿瘤或遗传病症等。
有学者提出，机体内激素水平的改变会通过多种途径影响机体的听力。激素水平的变化会改变内淋巴和外淋巴的组成，以及离子转运过程，引起黏膜和血管增生，同时抑制免疫反应，导致潜在病毒性感染[9]。性激素对中枢神经系统有调节作用[10]，可以影响呼吸、循环、内分泌等多个系统，使机体出现复杂的生理变化，例如增加血栓形成的风险并阻断耳蜗内微循环等，并进一步影响听力，导致SSNHL的发生[11]；另一方面，性激素水平的变化可以导致淋巴液渗透压紊乱及钠、钾离子的潴留，可能像梅尼埃病一样影响内耳[3]。
月经周期是女性正常生理周期。月经周期的初始阶段，在下丘脑调控下，卵巢中卵泡逐渐发育成熟，并产生雌激素，触发排卵，这一阶段为“卵泡/排卵期”。之后黄体形成，黄体分泌大量孕激素，通过负反馈作用抑制了上游促性腺激素释放激素和促性腺激素的释放，造成黄体萎缩和性激素减少，这一阶段为“黄体期”。子宫内膜得不到性激素的支持，发生坏死、脱落而月经来潮，进入“月经期”。
处于月经期的女性机体代谢快、氧耗高、心输出量增加、血容量增加，黏膜会出现充血水肿等相应改变。随着年龄的增长，女性卵巢等性腺逐渐衰退，性激素分泌呈波动性减少，历经更年期（或称围绝经期）之后，性激素急剧减少，进入“绝经期”。由于存在月经周期、妊娠期和更年期的变化，女性个体的激素水平较男性更加复杂与多变。处于不同生理周期阶段的女性，雌激素、孕激素等性激素水平波动更加剧烈，因此其听力变化也更加复杂[12]。
雌激素受体在耳蜗的毛细胞、螺旋神经节、血管纹、螺旋动脉、外毛细胞及内毛细胞等部位广泛表达，提示在女性不同生理阶段中听觉功能改变及听觉症状产生与雌激素的波动有关。普遍认为雌激素可以兴奋神经元，提高神经传导，影响耳蜗微血管循环及耳蜗内、外淋巴液[13]，对听觉器官起到保护作用[14]。耳蜗内尚未发现孕激素受体，但是孕激素可以通过其他类固醇受体拮抗雌激素的兴奋作用[15]。
由于雌激素对中枢神经系统具有兴奋和保护作用[16,17]，在雌激素达峰值时听觉功能会更加敏感，表现为正常周期女性在卵泡期阈值显著低于后面的黄体期[18]，本研究的纯音测听结果也证实了这一方面。孕激素的作用与其相反，主要为抑制和对抗雌激素的兴奋性[19]。本研究表明，雌激素在卵泡期达到高峰，此时的平均听阈值显著降低，这一时期患者的SSNHL严重程度也最为轻微；黄体在形成之后分泌大量孕激素，可以显著提高患者平均听阈值，造成SSNHL严重程度显著高于其他时期，证实了性激素对听力的影响作用。
有研究发现，耳声发射（Otoacousticemission，OAE)在月经周期中也存在波动，自发性耳声发射(Spontaneousotoacousticemission，SOAE)波幅在卵泡期大于其他各个阶段；SOAE频率变化研究显示，在卵泡期SOAE向较高频率位置迁移，在黄体期SOAE向较低频率迁移[20]。这也高度提示了雌、孕激素对SOAE的影响。Dennis[21]对比分析了男女性别之间的听力差别，结果表明：女性的听力灵敏度更高，对高频更敏感，听觉脑干反应时间更短，SOAE更多，短声诱发的耳声发射（Clickevokedotoacousticemissions，CEOAE）比男性更强。而男性在声音定位，双耳节拍检测和复杂掩蔽任务中检测信号方面更好；并将这种听力上的性别差异归因于不同的激素暴露。本研究发现，处于不同性激素水平的女性，其SSHNL分型也显著不同：卵泡期患者低频下降型较多而高频下降型较少；黄体期高频下降型较多；其余时期无显著差异。因此在对不同时期女性进行治疗时，应采用不同的处理方式，以应对不同激素水平所带来的差异后果。一方面，可以通过激素疗法调节患者不平衡的性激素水平，另一方面，也可针对雌激素信号通路中雌激素受体（estrogenreceptor,ER）和雌激素作用元件（estrogenresponseelement,ERE）进行研究，开发新型治疗手段[22]。
对于绝经后女性的研究表明，雌激素治疗可以延缓其听力损失，而孕激素对听力没有保护作用[23]。在使用激素替代疗法的老年女性中，同时使用雌激素和孕激素组比单独使用雌激素组的听力更差，噪音环境听觉感知能力也较低[24]，表明孕激素会抑制外周（耳）和中枢（大脑）听觉系统，在体内对雌激素有拮抗作用[25]。本研究发现，绝经期女性患者其平均听阈值、SSNHL严重程度和分型等指标仅与卵泡期有显著差异，而与月经期、黄体期无显著差异。一方面证实了雌激素对听力的保护作用，另一方面提示我们雌激素与孕激素二者之间可能存在着其他复杂的协同或拮抗作用，需要更进一步的研究[26]。
4结论
本研究分析了女性不同生理周期与SSNHL的相关性。结果表明，不同时期患者平均听阈值存在显著差异，且卵泡期患者平均听阈值显著低于月经期、黄体期和绝经期。R×C表卡方检验表明患者处于不同时期与SSNHL严重程度之间存在相关性，且卵泡期SSNHL严重程度最低。在不同时期患者SSNHL分型的分析表明卵泡期患者低频下降型较多而高频下降型较少；黄体期高频下降型较多。本研究初步分析了处于不同时期女性SSNHL的发病率和严重程度，但在内在机制和原理上，没有深入研究，也没有完全去除精神心理相关的混杂因素[27]。研究结果可以在一定程度上阐释性激素水平对SSNHL的影响，但仍存在不足之处。其一，由于病例收集自电测听室，没有专业妇科医师坐诊，无法针对每一位患者进行生理周期阶段的准确判定，只能单纯依靠月经周期时间进行分组。其二，因为费用和依从性，无法采集到所有患者的血样并检测准确的性激素水平。今后将更进一步，弥补上述不足之处，准确评估不同生理周期与SSNHL的关系，探究性激素水平与SSNHL的相关性，从而为SSNHL的诊断和治疗，提供更有力的支持。
扫描或长按下方
