作者：李洁玲等
重庆医院
摘自《临床儿科杂志》年第1期
患者1
病史
男，1岁1个月，以“发热2天，伴惊厥2次”入院。患儿惊厥时伴有中低热，2次惊厥均表现为呼之不应、双目凝视、四肢强直阵挛，无面色改变、口吐白沫，无牙关紧闭、大小便失禁，持续1分钟自行缓解，缓解后神稍萎，无意识障碍及肢体活动障碍，无呕吐、烦躁不安。
患儿既往无惊厥史，家族中无惊厥及癫痫病史。
患儿3个月抬头，7个月独坐，11个月站立，现能独走，能叫“爸爸、妈妈”。
患儿系G3P2，足月，因“瘢痕子宫”剖宫产，出生体质量2.9kg。
母为37岁高龄产妇，孕期体健，羊水染色体检测提示胎儿染色体异常，计数分裂相20个，众分裂相46条，分析分裂相5个，异常分裂相5个，核型分析46,X,inv(Y)(q12)，提示胎儿性染色体异常，可能导致子代出现生育障碍，导致不育症、反复自然流产，且无法治疗。
患儿父亲有轻度智力障碍，特殊面容，与患儿面容相似；母亲及5岁姐姐无明显异常。
体格检查
体质量10kg，头围45cm，身高73cm。
特殊面容，睑裂长，下眼睑外侧外翻，弓状眉，眉外侧1/3稀疏，睫毛长，尖耳廓，高腭弓，无腭裂，后发际低。
心、肺、腹无异常，四肢及脊柱无异常，外生殖器无异常，神经系统查体无异常。
辅助检查
血氨、血乳酸、血气分析无明显异常。
心脏彩超、腹部B超无异常。
脑电图无异常。
头颅CT、MRI均无异常。
基因检测
患儿及其父母各抽血2mL送北京迈基诺医学检验所进行医学外显子检测。先行二代测序，经过DNA提取、文库制备、目标区域捕获、二代测序、数据过滤及分析等过程，对有意义的突变，再进行一代测序验证。
最终结果示，患儿及其父亲均为KMT2D基因的1个杂合突变：c.C＞T（编码区第位核苷酸由胞嘧啶变异为胸腺嘧啶），导致氨基酸改变p.PL（第氨基酸由脯氨酸变异为亮氨酸），为错义突变；母亲正常（图1）。
随访
患儿出院后随访半年，有反复惊厥5次，其中发热惊厥2次，无热惊厥3次，无明显智力运动落后及倒退，无明显生长发育落后，半年内有呼吸道感染2次，无中耳炎病史。
患者2
病史
男，1岁9个月，以“发热1天，惊厥1次”入院。发热时出现惊厥1次，表现为呼之不应、双目凝视、口吐白沫、全身强直阵挛（以右下肢明显），无面色改变、牙关紧闭、大小便失禁，持续10余分钟后自行缓解。缓解后测体温39.0℃，精神欠佳，无意识障碍及肢体活动障碍。
患儿既往无惊厥史，家族中无惊厥及癫痫病史。患儿2个月抬头，11个月独坐，1岁站立，1岁7个月行走，1岁9个月说单字。
患儿系G1P1，足月顺产，出生体质量4.0kg，出生时因“羊水吸入”有抢救史，母孕期体健。患儿既往有肺炎病史5次，中耳炎病史3次。
父母体健，无特殊疾病史。
体格检查
体质量9kg，头围44cm，身长82cm。
营养较差，发育迟缓，皮纹皱褶增多；特殊面容，睑裂长，外眼睑上翻，弓状眉，眉外侧1/3稀疏，睫毛细长，鼻梁低平，眼距较宽，耳廓较大，耳廓上缘较尖，高腭弓，软腭裂；心前区可闻及Ⅱ/Ⅵ级收缩期杂音；肺腹无明显异常；四肢关节、韧带过松，脊柱无异常；外生殖器无异常；神经系统检查无异常。
辅助检查
血氨、血乳酸、血气分析无明显异常。
IgG、IgA、IgM、IgE、补体C4正常，补体C3稍降低；白细胞吞噬功能检测正常。
心脏彩超示房间隔缺损（6.0mm）。
腹部B超示脾脏稍肿大，实质回声未见明显异常，左肾向下、向内侧移位，双肾下极可见融合，声像图提示左肾异位、融合肾，肝、胆、胰声像图未见明显异常。
脑电图无异常。
头颅CT、MRI均无异常。
耳内镜示双侧化脓性中耳炎，左耳鼓膜穿孔。
基因检测
患儿及其父母各抽血2mL送北京德易临床检验所进行基因检测。基因检测为先行二代测序，将种单基因遗传病基因的基因组外显子区域定制罗氏NimbleGen捕获探针进行目标基因全外显子捕获，通过文库制备（包括基因组片段化、末端补平修复、3’端腺苷化、加接头、扩增、杂交、洗涤磁珠和洗脱DNA、洗脱产物扩增等步骤）、Illumina平台测序得到原始数据，对该数据进行分析得到高质量可靠的突变，再进行一代测序验证。
基因检测结果，患儿MLL2基因有1个杂合突变：IVS9+2T＞G（该基因的内含子9的正2位的胸腺嘧啶变异为鸟嘌呤），导致氨基酸发生剪切位点突变，父母均无MLL2基因突变（图2）。
随访
患儿出院后随访半年，半年内反复呼吸道感染3次，反复化脓性中耳炎发作2次，且伴有左耳鼓膜穿孔，未再惊厥发作，仍有生长发育落后。
诊断
Kabuki综合征（Kabukisyndrome，KS）
讨论
Kabuki综合征（Kabukisyndrome，KS）又称Kabuki化妆综合征、Niikawa-Kuroki综合征或歌舞伎综合征，是一组多发畸形，主要表现为特殊面容、骨骼发育异常、皮肤纹理异常、生长发育迟缓、轻-中度智力发育障碍等。KS首次由日本的Niikawa及Kuroki等在年正式报道，患病率在日本新生儿中约为1:，在澳大利亚和新西兰新生儿中约为1:。目前研究显示，所有人群中KS的发生率几乎与日本相似。KS男女性别比例为1.16:1。
Niikawa等对62例日本KS患者研究发现，该病具有5种典型的临床表现：
①特殊面容（%），睑裂长，外眼睑上翻，弓状眉，眉外侧1/3稀疏，睫毛细长，鼻梁低平，耳大而突出，弓形腭，唇裂，腭裂，下唇凹陷，下颌小，牙齿萌出和排列异常，后发际线低等；
②骨骼发育异常（92%），第5手指很短、内弯，第5指中节骨缩短，第4或第5掌骨缩短，腕骨粗，肋骨变形，骶骨内凹，脊柱侧凸，脊椎裂，关节松弛，髋/膝关节脱位，足畸形等；
③皮肤纹理异常（93%），皮纹多皱褶，手部尺侧箕型纹增多，小鱼际区箕型纹增多，指腹突出样隆起，断掌，第4、5指单一横纹，指纹三角的c或d缺失等；
④轻至中度智力障碍（92%）；
⑤生长发育迟缓（83%），身高、体质量低于正常同龄儿，还可出现小头畸形。
本组例2患儿具有以上5点临床表现，可临床诊断KS；但例1患儿只有特殊面容，无其他4点临床表现，因此只能高度怀疑KS可能，这时进一步基因检测对确诊KS尤为重要。
多项研究发现KS除以上5点典型临床表现外，还可累及其他各个系统，如①神经系统：肌张力下降，癫痫发作的发生率较高（10%~39%），但抗癫痫药物治疗效果较好；②心血管系统：可合并先天性心脏病，主动脉缩窄较多见；③内分泌系统：低血糖、先天性甲状腺功能减退及生长激素缺乏等，但较少见，部分女孩可发生乳房提前发育；④泌尿生殖系统：融合肾、异位肾、肾积水、马蹄肾、肾发育不良及集合管重复畸形等，男性可出现尿道下裂、隐睾及小阴茎，女性可见到阴唇未发育；⑤消化道系统：结肠炎、肛门闭锁、肛瘘、胆道闭锁、先天性膈疝等；⑥呼吸系统：反复呼吸道感染、膈肌异常等；⑦免疫系统：可出现免疫缺陷，可能与患儿反复中耳炎及感染有关；⑧血液系统：溶血性贫血、自身免疫性血小板减少症等；⑨耳朵：慢性中耳炎常见，是导致失聪的主要原因；⑩眼科：斜视、白内障、角膜畸形、视神经萎缩等。
本组2例患儿均有发热惊厥表现，与神经系统有关，尤其是例1患儿随访中出现了3次无热惊厥表现，需警惕发生癫痫的可能；例2患儿目前尚未出现无热惊厥表现，还需继续随访以后是否发生无热惊厥，警惕癫痫可能。近期文献报道KS到13岁时癫痫的累积发生率高达45%。例2患儿除了有神经系统表现，还累及心血管系统（房间隔缺损）、泌尿系统（左肾异位及融合肾）、呼吸系统（反复呼吸道感染）、耳朵（慢性中耳炎）。由此可见，例2患儿除了有KS典型临床表现外，还累及多个系统，这与KS的临床表现相当吻合。
KS的确切病因及发病机制尚不完全清楚，之前许多学者认为KS与细胞遗传学异常有关。如：染色体1p区段重复dup1(p13.1；p22.1)，3和10号染色体之间平衡易位(t3;10)(p25;p15)，4号染色体短臂的臂内转位inv4（p12pter）等多种染色体异常。
本组例1患儿胎儿期羊水染色体检测异常，核型分析46,X,inv(Y)(q12)，之前有报道这种染色体异常与KS有相关性。随着基因技术的发展，目前已公认KS为常染色体显性遗传，且KMT2D（或MLL2）和KDM6A基因突变为KS的主要原因。KS1为KMT2D（或MLL2）基因突变，KS2为KDM6A基因突变。大量研究表明，约1/2~3/4的KS为KMT2D基因突变，而只有小部分为KDM6A基因突变。KMT2D基因编码赖氨酸特异性甲基转移酶，该酶在许多组织器官中存在，而KDM6A基因编码组蛋白去甲基化酶，这两种酶协同作用可控制特定的发育过程，因此若KMT2D或KDM6A基因突变，会对许多组织器官发育造成影响，从而可以解释KS临床上出现多系统受累表现。
本组2例患儿基因检测均为KMT2D（或MLL2）基因突变，例1患儿KMT2D基因突变来源其父，患儿及其父亲样本均有KMT2D基因的1个杂合突变：c.C＞T，导致氨基酸改变p.PL（第位氨基酸由脯氨酸变异为亮氨酸），为错义突变。例2患儿父母均无MLL2基因突变，仅患儿有1个杂合突变：IVS9+2T＞G，导致氨基酸发生剪切位点突变，这种突变会影响DNA的转录过程，导致转录产物mRNA序列的异常，从而导致翻译的蛋白结构明显异常。由此可见，剪切位点突变造成的后果比错义突变更严重，所以临床表现方面，例2患儿比例1患儿更突出、更严重。因此，KS患儿即使是同一种基因突变，临床表现也可以有明显差异，而氨基酸的突变类型与临床表现严重程度可能有关。由于本研究仅有2例KS患儿，不能全面阐述氨基酸突变与临床表现的相关性，有待进一步收集病例深入研究。
KS目前无特异性治疗，主要是对症综合治疗，针对各个系统受累情况，尤其是影响患儿生活质量的病情状况（包括抗感染、抗癫痫、畸形矫正，甚至器官移植等）治疗。因KS可合并自身免疫功能异常，患儿常死于严重的继发性院内感染，因此适当的预防感染可降低死亡率。若儿童时期经过合理对症治疗，大多KS患儿可以存活至成人。
总而言之，KS较罕见，容易误诊及漏诊。对临床上考虑KS的患儿，应尽早进行基因检测明确诊断，并对KS患者进行优生优育指导，提高产前基因诊断水平，避免后代再出现。
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