方法
文献检索策略
使用PubMed-NCBI、Scopus和谷歌scholar20，根据PRISMA指南推荐的首选报告项目进行了全面的文献检索。检索内容包括术语“(EustachianTubeOREustachianORAuditoryTubeORpharyngotympanic)AND(DilationORDilatationORTuboplasty)。在PubMed-NCBI上搜索时，“咽鼓管”是一个MeSH词（医学主题词表）。这项研究用于鉴定所有的随机对照试验、前瞻性研究和回顾性研究，评估用球囊扩张治疗ETD。使用英语筛选，搜索截至年1月31日的每个数据库。没有可用摘要或完整原文的也被排除。对所有获得的参考文献列表也进行检查，以寻找更多的满足纳入标准的文献。第一作者和第二作者(M.H.F.,P.T.L.)各自独立地进行系统评价。根据PRISMA指南，确定的研究首先进行副本筛选，然后进行标题和摘要审查，最后在初步审查时对符合纳入标准的摘要进行原稿审查。使用牛津循证医学中心的标准，对文章的证据水平进行评估。21
纳入和排除标准
研究纳入标准为，随机对照试验、前瞻性研究或评估ET球囊扩张治疗成人ETD的回顾性研究。系统回顾和meta分析的排除标准，包括(1)ET扩张，但使用非球囊设备或过程(即激光),(2)尸体研究,(3)咽鼓管异常开放研究,(4)包括儿童(18岁),(5)有超出ETD的症状的。
meta分析的纳入标准包括：发表的研究结果至少包含与该人群干预效果相关的4个可测量结果中的1个：(1)ETDQ-7评分，(2)鼓室导抗图，(3)耳镜检查，或(4)执行Valsalva手法的能力。
meta分析排除标准包括，4个主要结果都未检测者，患者在扩张时或在研究期间的任何时间接受了同期手术,在研究中，＞15%的患者或＞10%的耳在球囊扩张时存在通气管或鼓膜穿孔。
初步分析后，15%的患者或＞10%的耳存在扩张时存在鼓膜置管或鼓膜穿孔，达到cutoff值。有此情况的研究最初并未被排除，但随着非完整鼓膜的发生率和混淆性对我们结果的影响越来越明显，有必要排除某些研究。然而，由于一些研究只有一小部分的鼓膜穿孔或置管的患者，为了防止合并队列的大量损失，使用了多个研究的数据以达到cutoff。Satmis等22、Wanscher和Svane-Knudsen23的研究是鼓膜置管患者数最多的2个研究，分别为14.7%和14.3%。因此，为了纳入这些研究，同时也防止其他研究纳入这个混杂变量的占比过大，我们选择了15%的cutoff值。
数据提取和统计分析
数据由2位作者(m.h.f.，P.T.L.)从符合纳入标准的研究中提取。除了收集与4个主要结果相关的数据,以下信息也从每个研究中收集，包括作者、出版年份、出版国家、杂志名、球囊装置的类型,研究的患者数量,耳数，性别划分,平均年龄，单边和双边手术的比例,手术时症状平均持续的时间，以及术前接受过置管的患者数量。
4个主要结果收集的数据如下：ETDQ7数据包括平均得分、ETDQ7改善和/或干预前后ETDQ7得分的正常化情况(我们定义为得分2.1)。鼓室图数据包括，干预前后鼓室图类型和/或鼓室图改善情况。耳镜检查结果分为正常和异常，异常包括鼓膜内陷，鼓膜有积液或不张，或任何其他检查发现的异常。Valsalva操作的结果分为阳性(能够执行Valsalva操作)和阴性(完全不能执行Valsalva操作)。在一些病例中，患者有能力间歇执行该操作，确认是阳性结果。如果数据是以患者呈现，而非组/队列，则数据要么取平均值(ETDQ7得分)，要么求和(鼓室图、耳镜检查结果、执行Valsalva操作的能力)，以与所有研究的数据一致。如果对感兴趣的结果可用变换的方式呈现，那么原始数据的外推是允许的。
不同的研究会在不同的时间点收集数据，为了比较结果，所有的结果分为3个不同的时间点：基线、短期和长期。基线时间点众所周知。短期时间点为6±2周。我们的长期时间点定义为3到12个月。对长期时间点内多个时间点收集的数据，计算其加权平均或加权比例。为meta分析的目的，带有非整数的加权平均数被适当地向上或向下取整。选用6周作为短期基础时间点者源自随机对照试验，研究者Meyeretal14,Poeetal18,Anandetal19,以6周作为他们的初始时间点（与基线比对），发现在统计上有显著差异的结果。3-12个月的数据被分组为长期数据，因为数量少，结果的测量和数据收集的时间缺乏一致性。进一步按时间点分层将导致每个时间点的样本量更小。Meyer等人进行了为期一年的随机对照试验，发现6周后结果显著改善，并在12个月时仍稳定。
采用CochraneReviewManager(RevMan)5.3版(NordicCochraneCentre,CochraneCollaboration)对选定的研究进行连续测量(比较治疗前和治疗后的均值和标准差)的meta分析。本研究原假设是ETDQ7治疗前后无差异。本研究采用固定效应模型和随机效应模型。24
此外，对鼓室图类型和改善的比例进行meta分析。MedCalc18.10.2程序(MedCalc软件)列出了meta分析中包含的个别研究的比例(以百分比表示)，其CIs为95%。对固定效应模型和随机效应模型均给出了95%顺式的混合比例。每项技术都根据治疗的患者数量进行加权。在适当的情况下对混合比例进行分析。MedCalc使用Freeman-Tukey变换计算固定和随机效应模型下加权总比例。数据以95%CIs加权比例表示。本研究采用固定效应模型和随机效应模型。最后，对加权比例进行了比较，以比较改进。P值为.05表示在所有统计检验中具有统计学显著性差异。
质量评估
2位作者(m.h.f.，P.T.L.)对3项研究进行了初步评估，以检查一致性。然后对剩下的研究进行独立的风险评估。所有的分歧都通过与第三位作者讨论的方式解决了。偏倚风险项目包括随机序列生成、分配隐藏、参与者和人员盲化、结果评估盲化、结果数据不完整、选择性报告等偏倚。
结果
系统回顾和元分析搜索特征
经资料库检索，共有个摘要主题。删除重复文本后，还保留了部。随后对剩余的标题和摘要进行了筛选，以确定其相关性，这样就剩下篇文章需要进行全文评估，使用之前描述的纳入和排除标准。PRISMA-based搜索结果包含36个文献的系统回顾,13个文献包含meta分析(图1)8,14,18,19,22,23,26-32。值得注意的是,meta分析中包括的一份文献提供了另一份文献的长期随访数据,因此,系统回顾和meta分析分别纳入35项研究和12项研究。对于纳入meta分析的每个出版物，收集了大量关于上述描述的结果，ETDQ7、鼓室图、耳镜和Valsalva的可用数据。纳入meta分析的13篇文献中，根据牛津循证医学中心标准，有4篇2级、5篇3级、4篇4级研究。偏倚风险评估如图2所示。
meta分析
人口统计研究。共12篇文章共纳入例患者和耳的定量分析。在性别明确的患者中，男性占53.2%(/)。患者发病时的平均年龄为45.7岁(24-82岁)。加权平均显示，53.3%的患者进行单侧ETD球囊扩张，46.7%的患者双侧ETD球囊扩张。球囊扩张时，ETD症状的平均持续时间为.8个月(表1)。
ETDQ7平均得分、正常化和改善。三项研究收集了基线和短期或长期时间点的ETDQ7评分。ETDQ7平均分在6周下降了-2.13(95%CI，-3.02至-1.24;P=.)，长期时间点下降了-2.22(95%CI，-2.86至-1.59;P=.)。长期时间点的评分差异与ETDQ7在6周时的平均分没有显著差异(平均差异，-0.09;95%CI，-0.38~0.19;P=.58)(图3)。
有三项研究报告了所需时间点ETDQ7评分正常化(2.1)的患者数量。在短期时间点，基线大于2.1分的患者，有53.5%(95%CI,47.0%-59.8%)实现正常化。ETDQ7评分在长期时间点归一化的比例(58.9%;95%CI,51.6%-65.9%)与该比例在6周时无显著差异(平均差异5.4%;95%可信区间,-4.0%--14.3%;P=.)(表2)。
同样，有3个研究报道了ET球囊扩张后的时间点ETDQ7评分改善(即使未达到正常化的2.1分)的患者数量。ETDQ7评分在6周的改善率为93.4%(95%CI,64.7%~98.7%)，与短期时间点患者比，没有显著差异(1.9%;95%CI，-6.4-10.3%;P=.)，短期时间点(91.5%;95%CI,84.0%~96.3%)(表2)。
鼓室图及改善。纳入meta分析的所有12项研究均发表了ET球囊扩张前后A型、B型和C型鼓室图在既定时间点上的分布数据。从基线开始(13.9%;95%CI,1.5%-35.6%)至6周时间点(58.9%;95%可信区间,增加40.4%--76.2%)45.0%改善为A型(95%CI,39.9%~49.8%;P.)，在长期时间点(61.6%;95%可信区间,44.0%--77.7%)47.7%改善(95%可信区间,42.6%--52.5%;P.)。从6周到长期时间点，a型鼓室图的患者比例差异无统计学意义(平均差异2.7%;95%可信区间,-3.1%--8.5%;P=.)(表3)。
B型鼓膜造影患者的比例(46.4%;95%CI,26.7%~66.6%)至6周时间点(20.1%;减少95%可信区
间,10.3%--32.2%)与基线相比下降26.3%(95%CI,21.0%-31.4%;P.)，在长期时间点(13.1%;95%可信区间,6.8%--21.2%)下降33.3%(95%可信区间,28.3%--38.1%;P.)。与长期时间点相比，在6周时出现B型鼓膜造影的患者比例有显著差异(平均差异为7.0%;95%可信区间,2.6%--11.4%;P=.)(表3)。
9项研究报告了鼓膜造影在球囊扩张后短期或长期时间点改善的患者的数据。改善的定义是B型或鼓室图改变为a型或C型，或C型鼓室图改变为a型鼓室图。鼓室图从基线到短期改善的比例为53.0%(95%CI,29.1%-76.2%)，从基线到长期的改善比例为50.5%(95%CI,31.6%-69.5%)。短期和长期鼓室造影改善患者比例的2.5%(95%CI，-5.4%-10.3%)差异无统计学意义(P=.)(表3)。
耳镜检查结果。7项研究报告了治疗前后耳镜检查结果的变化。耳镜检查异常的比例下降30.0%(95%CI,20.7%~38.7%;P。)从基线76.2%(95%可信区间,43.8%-97.1%)下降为6周的46.2%
(95%可信区间,24.3%-68.9%)在6周，从55.4%(95%可信区间,47.1%--62.4%;P。)到46.2%(95%CI,-68..3%%)是长期结果的终点数值。与术后2个时间点相比，耳镜检查的异常情况减少25.4%(95%CI,15.6%-34.6%)，也有显著性差异(P0.05)(表4)。
能够进行Valsalva操作。7项研究也报道了基线和治疗后2个时间点能够进行Valsalva操作的患者比例变化。成功执行Valsalva操作的比例从基线增加了58.0%(95%CI,52.0%-63.3%)基线处的(13.2%;95%CI,0.7%~37.5%)到短期时间点的71.2%(95%CI,58.8%~82.1%)以及长期时间点的81.0%(95%CI,60.8%~94.5%)。术后的2个时间点相比，执行Valsalva操作的能力增加了9.8%(95%CI,3.5%-16.0%)，这也具有显著性(P.6)(表5)。
讨论
本研究的中心目的是通过对目前已发表的系统回顾和meta分析，来鉴定ET球囊扩张的疗效。来自12项研究(包括例患者)的汇总分析显示，ET球囊扩张后的主观和客观结果均发生了统计学上显著的变化。可测量的结果包括ETDQ7评分、鼓室图、耳镜检查和Valsalva操作的能力。
与ET球囊扩张疗效相关的主要可测量结果之一是ETDQ7，这是一种经过验证的患者报告测量。建议把平均变化1.9分以上作为ET球囊扩张后改善的临床重要差异值。本研究ETDQ7评分的短期和长期平均变化均大于2.0分，具有重要的临床差异。此外，ETDQ7短期和长期评分之间的变化无统计学意义。这表明术后改善的稳定性。
标准ETDQ7评分是小于2.1分。6,14,34本研究分析了有改善患者的比例，以及善达到正常化的患者的比例。这种区别可能会突出两种比例在短期和长期期间的差异。ETDQ7评分在短期内有93.4%的改善，在长期内有91.5%的改善。然而，短期内ETDQ7评分正常化的患者比例仅为53.3%，而在长期内仅略微提高到58.9%。
通过正常化（低于2.1）患者的比例来衡量ET球囊扩张的效果恐怕低估了该方法的效用。有更大比例的患者注意到他们的症状有改善，尽管他们的改善程度没有达到正常化的阈值。与勉强达到ETD标准的患者相比，严重的ETD患者可能受益更多(即使他们的分数没有正常化)，因为后者需要更显著的分数提高才能达到2.1分以下。虽然ETDQ7得分大于2.1分意味着%的敏感性,%的特异性,但由于ETDQ7是主观测试,会敏锐地受季节性影响,如感染,和其他非ETD关联因素,这个测试不应单独来评估中耳功能和用于诊断。6,14
正常a型鼓室图从基线到短期时间点增加了45.0%，而且，53.0%的患者鼓室图显示了整体改善。在检查长期时间点时，改善稳定，50.5%。8%的差异反映了从B型图到C型图的改善。与ETDQ7正常化和改善的情况一样，这反映了ET球囊扩张后结果的改善，即使没有达到正常化的定义值。54%的患者在短期随访中检查正常，耳镜检查也有类似的发现。但在长期时间点上显著提高到79%。特别是，中耳评估的最大改善是Valsalva能力。在基线，只有13%的患者有能力执行Valsalva操作。在短期和长期时间点上，这两个数字分别上升到了71%和81%。这一发现与Hwang等人的系统回顾一致，即，在基线时7%的患者手术后改善到90%。虽然尚不清楚为什么不同的中耳功能评估在改善方面存在差异，但所有的测试都证明了ET球囊扩张后的改善。此外，即使中耳功能评估正常，ETD也可以出现。6,18最终，鼓膜造影、耳镜和Valsalva评估在不同时间点的所有结果指标均有改善。
值得一提的是，在系统回顾中确定的23项研究被排除在meta分析之外。所有23项研究都评估了ET球囊扩张治疗ETD的效用，但每一项研究都被排除在外，因为它没有报告我们4项主要结果中的任何1项，或者患者在进行ET球囊扩张的同时也进行了其他耳、鼻、喉(ENT)手术。同时进行手术可能会混淆可直接归因于ETD手术的改善。考虑到不同设计和结果衡量所发表的研究，有必要制定一个标准化的方案，以统一评估治疗结果。这将使来自更多研究的数据可以相互直接比较，并允许将治疗结果的变化更直接归因于球囊扩张手术，而不存在混淆同期手术和治疗的风险。
在最近发表的耳鼻喉-头颈外科临床共识声明中，关于ET球囊扩张“结果”的10个声明中只有3个符合共识。这3个陈述中有2个确实达成共识，涉及患者报告的症状评分，引用Meyeretal和PoeetalAnand等人在2个随机对照试验中使用的ETDQ7，以及Poe等人较早的一项回顾性研究作为支持证据。然而，在本研究之前没有对这些数据进行汇总分析。本研究对接受ET球囊扩张治疗ETD的患者的所有ETDQ7评分进行meta分析，进一步支持了ET球囊扩张后结果的共识声明，即患者报告的症状评分。
虽然一致声明讨论了鼓室图法在ET球囊扩张前诊断检查中的应用，但关于鼓室图评估手术后结果的声明没有得到接受。虽然我们的作者不能对这一结论进行评论，但鼓室图数据的meta分析(所有12项研究报告的数据允许标准化评估;9项研究报告改善评估数据)，球囊扩张后6周改善53.0%，正常化45.0%，在长期时间点得到稳定维持，正常化50.5%，改善47.7%。
这些结果表明，与共识声明中报道的3个鼓室图结果相比，鼓室图结果有更大程度的改善和正常化，所有这些结果都被纳入了本meta分析。鉴于ETDQ7是一个经过验证的结果测量工具，并被共识委员会视为可靠的评估工具，未来的研究应该调查主观症状和鼓室图之间的相关性，以更好地确定鼓室图是否为可靠的结果指标。最后,还不清楚该委员会怎样认为“短期”或“长期”对长期有效性的评价的影响,但这项meta分析的结果证明所有4个主要评估结果都得到持续改善，通过长期时间点3个和12个月，证明了某种程度的持续有效性。委员会可能认为长期为“几年”，但这些纳入的研究中只有很少的数据超过了12个月，因此本研究无法评估超过这个时间点的情况。
在过去的5年里，已有5篇关于ET球囊扩张治疗ETD的系统综述发表，Huisman等人36是唯一对其结果进行meta分析的人35,37-39。目前的系统回顾和meta分析进一步说明了这些研究主要有两个角度。第一，这是第一个关于ET球囊扩张的meta分析，包括随机对照试验的结果，这是临床试验的最高水平的证据。第二，本研究非常严格的纳入/排除标准允许对迄今为止治疗ETD的球囊扩张手术进行最佳评估，这在很大程度上是因为排除了几乎所有同时接受耳鼻喉和鼻窦手术的患者。这样就可以控制可能导致观察结果的混杂变量，那会把改善错误地归因于球囊扩张本身。
这项研究的几个局限性值得讨论。首先，需要强调的是，在纳入的研究中，ET球囊扩张后发表的结果只有积极的结果，这可能存在理论发表偏倚。此外，在各种研究中，手术技术也存在差异。在12个不同的研究中使用了3种不同的球囊扩张设备：Aera咽鼓管球囊导管(acclarence)和XprESS耳鼻喉扩张系统(EntellusMedical)是FDA批准的两种用于耳鼻喉球囊扩张的设备，共用于4个研究。14,18,19,27,30在其余的研究中，使用了Bielefeld气囊导管系统(Spiggle和Theis)8,22,23,26,28,29,31,32。Bielefeld导管系统的膨胀直径为3.3mm,XprESS气囊的膨胀直径约为6mm,Aera气囊的膨胀直径可达5mm或7mm(选择由医生根据患者对患者的情况自行决定)。虽然所纳入研究中的所有程序都描述了在相同压力下的膨胀，但气球膨胀到不同直径的事实可能并非无关紧要。所有研究都描述了球囊导管插入ET内2厘米，然后充气至10-12个大气压2分钟的过程(Poe等人30除外，他们声称充气仅发生1分钟)。然而，这些方案之间存在着微小的差异，例如特定的同时进行的医疗管理方案是允许的，以及，在手术完成后是否推荐进行瓦尔萨尔瓦治疗性操作。所有研究的数据汇集导致这些程序和技术差异的潜在混杂效应。
另一个限制是不能完全排除有鼓膜置管或球囊扩张时穿孔的患者。然而，为了减少偏置，排除标准将研究限制在15%的鼓膜置管或ET球囊扩张时发生穿孔的患者。这限制了在本研究中有置管的比例，比例为2.2%(WanscherandSvane-Knudsen,tubes;Satmisetal,tubes)。由于所有研究都不是盲法、随机试验，也由于汇集了所有结果，异质性风险增加。我们试图用严格的纳入标准来限制任何相关的偏倚。然而，这种限制仍然存在。
由于系统综述是建立在对已发表文献的二次研究基础上，因此存在着不可避免的方法论缺陷。纳入研究的质量决定了最终结果的质量水平和可靠性。当大量严格设计的研究符合合格标准时，这些研究的内在偏差有助于系统评价和meta分析的整体质量。虽然这类研究提供了高质量证据，但它提供可靠证据的能力仍然有限，因为初级研究的偏见往往反映在meta分析中。尽管纳入的研究存在偏差，但所有系统的回顾程序都按照Cochrane手册进行，以限制这些偏差对结果的影响，从而确保所提供的信息对临床医生和患者有帮助。
结论
已发表的数据表明，经鼻内镜的球囊扩张术，其主观和客观治疗结果均出现改善。鉴于研究较少，而且这种疾病存在高度主观的性质，进一步的研究将毫无疑问地得出明确结论：这种治疗方式的有效性结论。许多ETD患者都受益于ET球囊扩张，特别是那些药物难治性的患者。
文献来源：
FroehlichMH,LePT,NguyenSA,McRackanTR,RizkHG,MeyerTA.EustachianTubeBalloonDilation:ASystematicReviewandMeta-analysisofTreatmentOut
